Между 1498 и 1499 г. Микеланджело извайва за Ватикана първата си значителна творба – скулптурата Пиета, която му донася известност и слава. Pietà е шедьовър на Ренесансовата склуптура, която се намира в Базиликата Св. Петър във Ватикана. Тя е първата от множеството направени на тази тема от Буонароти. Статуята е по поръчка на френският кардинал Jean de Billheres, който е бил представител в Рим по това време. Направена е за надгробният монумент на кардинала, но е преместена, в първата ниша в дясно от входа на базиликата, на сегашното си място през 18 в.
Прочутата творба пресъздава как безжизненото тяло на Исус лежи в скута на неговата майка Мария, след разпятието. Тематиката има северен произход, по това време е популярна във Франция, но не още в Италия. Интерпретацията на Микеланджело е уникална и до днес. Тя е важна, поради това че балансира между класичестката красота в ренесансовите идеали и натурализма.
Според легендата, когато в Рим видели творбата, никой не можел да повярва, че е изваяна от толкова млад скулптор. Микеланджело се ядосал и се промъкнал през нощта, за да гравира името си върху лентата на Дева Мария. Това наистина е единственото произведение на Микеланджело, носещо неговия подпис.